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      桑葉提取物 1-脫氧野尻霉素的藥理作用及機制

      點擊數:19422014-01-15 15:43:04 來源: 華漢生物科技有限公司

      桑葉提取物 1-脫氧野尻霉素的藥理作用及機制

      桑葉提取物是一種具有醫療保健作用的桑葉提取物。該提取物中含有桑葉黃酮、桑葉多酚、桑葉多糖、DNJ、GABA等多種生理活性物質,用于防治心腦血管病、高脂血癥、糖尿病、肥胖癥和抗衰老。
      1-    脫氧野尻霉素(DNJ),是桑葉和根皮中的一種生物堿,也存在于其他的植物和微生物中。本品從桑樹Morus alba L.的葉或者根莖中提取。

      一.1-脫氧野尻霉素簡介

      1、名稱
      【1】DNJ(英文縮寫)
      【2】 1-脫氧野尻霉素 (學名)
      【3】 3,4,5-三羥基-2-羥甲基四氫吡啶(化學名)
      【4】1-Deoxynojirimycin   (英文名)
      2、分子量結構式
      【1】分子質量:163
      【2】 C6H13NO4
      【3】CAS號:19130-96-2
                     
       
      3、類別:生物堿(哌啶生物堿)
      4、物理特性:
      【1】白色固體粉末
      【2】易溶于水、甲醇、乙醇
       
      5、來源:
      【1】生物來源:鏈霉菌和和芽孢桿菌中得到
      【2】植物來源:桑葉、桑皮桑,其他:野砣草(Commelina communis),風信子(Hyacinthus orientalis),沙參屬植物(Adenophora triphylla var. japonia),爵床科植物(Jacobinia suberecta)。
      二.1-脫氧野尻霉素主要藥理作用及功效
      Ø  DNJ具有降血糖作用
      Ø  抑制反轉錄病毒活性
      Ø  抑制腫瘤轉移
      Ø  降低膽固醇、防止血栓形成、改善肝臟功能、提高免疫力、穩定血壓、凈化血液、改善便秘、減肥
       
      三.1-脫氧野尻霉素的藥理機制
         1、 DNJ能降低血糖值,用于治療糖尿病
         糖尿病是一種由遺傳基因決定的全身慢性代謝性疾病。據調查表明,糖尿病已經躍居“危險指數最高疾病排名”第二。而DNJ可以有效的抑制血糖濃度的升高,從而治療糖尿病。
      人體內所有細胞均以葡萄糖作為能源。血液循環中的糖幾乎全是葡萄糖,健康的人血糖是80~100mg/dl,在食后約0.5~1小時上升到110~140 mg/dl,2小時后恢復原血糖值。如果胰島素分泌不足或其活性不強,均會使從食物中攝入、吸收的葡萄糖停留于血液中,被充分利用而隨尿排出體外,形成糖尿病,糖尿病的臨床癥狀表現為“三多一少”(多飲、多食、多尿、體重減輕)。
         葡萄糖甘酶參與多種生物過程,如碳水化合物的消化,糖蛋白的生物合成等。DNJ是所有哺乳動物α-葡萄糖苷酶的有效的抑制劑,它能通過降低碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收來降低食后高血糖。由于這一特征,DNJ可用于治療糖尿病及糖尿病并發癥,肥胖癥和相關的機能紊亂。Kmura T 等在2007年通過試驗表明DNJ濃縮粉比直接服用桑葉粉抑制食后高血糖作用好得多。
       
      1DNJα-葡萄糖苷酶的抑制作用
         DNJ對不同動物體內的α-葡萄糖苷酶的抑制作用不同,DNJ抑制蔗糖酶和麥芽酶的IC 50(DNJ 對糖苷酶的抑制作用達50%時DNJ的濃度)范圍分別是6.6~16×10-8M和7.4~63×10-8M 。DNJ對α-葡萄糖苷酶表現為競爭性抑制,它常作用于底物結合位點或其附近,與底物競相結合。
      【2】 DNJ對喂以碳水化合物大鼠血糖值的影響
      Yoshiaki Yoshikuni 研究了DNJ對喂以不同碳水化合物的大鼠血糖值的影響,結果表明,當同時加入2g/kg蔗糖時,60mg/kg的DNJ能完全抑制食后血糖值的增加。20mg/kg的DNJ能明顯地降低血糖值且可持續90分鐘。當DNJ為低劑量(6mg/kg)時,它能推遲血糖值峰的出現而不影響峰的高度。在喂以淀粉的大鼠中,DNJ能推遲峰的出現,且降低峰的高度。DNJ劑量越大,血糖值峰高度越低,呈劑量效應。在喂以麥芽的大鼠中,DNJ對血糖值的抑制效果有類似于喂以淀粉的大鼠的劑量效應。在喂以碳水化合物的大鼠中,同時加入10mg/kg的DNJ能明顯抑制血糖值的上升。用20mg/kg的DNJ時,雖然血糖值峰的高度比對照低,但在食后120分鐘或180分鐘血糖值比對照高,這可能時因為DNJ喂可吸收化合物,隨著時間的延長,DNJ的量減少,對α-葡萄糖苷酶的抑制作用可能不會持續很久。在DNJ喂高劑量(60mg/kg)時,直到食后180分鐘才出現血糖值高峰。
      以人均60公斤計算,每人所需劑量在1.2g-3.6g。
      3 DNJ的降血糖機理
      飲食中的糖類,如淀粉,由于唾液α-淀粉酶的作用,邊水解邊進入胃中,到了胃內尚未與唾液混合的部分,約70%仍在進行水解。然后進入十二指腸,在胰腺α-淀粉酶作用下繼續加以分解,生成蔗糖、麥芽糖等二糖。二糖運送到小腸時,借存在于小腸上部的微纖毛膜表面的α-糖苷酶水解為葡萄糖和果糖等單糖,通過腸壁吸收進入體內,導致血液中葡萄糖濃度急劇上升。將食物于DNJ一起攝入時,食物也到達小腸被分解成二糖,同時DNJ也也進入小腸與其中的α-糖苷酶結合,由于DNJ與α-糖苷酶的親和力大于二糖與α-糖苷酶的親和力,因此DNJ阻礙了二糖與α-糖苷酶的結合,結果α-糖苷酶不能對二糖進行分解,而使二糖不能水解成葡萄糖而直接被送入大腸。由于DNJ的作用,進入血液的葡萄糖減少,因而降低了血糖值。
      2、 DNJ對病毒活性的抑制作用
      據報道,DNJ具有抗艾滋(HIV)作用。經DNJ對莫洛尼鼠白血?。∕oLV)抑制試驗表明,DNJ具有顯著的抗逆轉錄酶病毒活性,其IC50為1.2~2.5μg/ml,且隨DNJ劑量的增加,其抑制力增強。糖蛋白形成過程中多糖前體轉到新生肽和以后的葡萄糖修飾等糖基化步驟對HIV被膜的加工、折疊是必要的。葡萄糖修飾是通過α-葡萄糖苷酶Ⅰ和Ⅱ切斷外接α-1,2葡萄糖殘基和內接α-1,3葡萄糖殘基完成的,DNJ作為這些酶的抑制劑能夠抑制葡萄糖的修飾,而改變HIV在CD4+培養細胞中感染力。另外,由DNJ對葡萄糖苷酶Ⅰ的抑制作用而致的未成熟蛋白的積累可能通過抑制細胞融合、病毒與寄主細胞受體結合、病毒穿透力和合胞體形成另外 MoLV的復制,從而抑制病毒活性。謝瓊在2005年研究了DNJ及其衍生物N-丁基一脫氧野尻酶素(NB-DNJ)體外抗乙型肝炎病毒(HBV)的活性。結果表明:DNJ、α-干擾素(IFN-α)和NB-DNJ在試驗濃度下均無明顯和直接的細胞毒性作用;DNJ,IFN-α,NB-DNJ分別在1000μg/ml,1500μg/ml,1100μg/ml具有較明顯體外抗HBV作用,值得進一步研究。Steinmann E等2007年的研究結果表明:在培養丙型肝炎病毒(HCV)感染細胞的培養基中加入DNJ后,HCV被迅速殺滅,表明DNJ及其衍生物是潛在的用于治療病毒性丙型肝炎的藥物。
      3、 DNJ抑制腫瘤轉移的作用
      隨著生物活性篩選技術的發展和篩選范圍的擴大,DNJ也將在腫瘤的抑制等方面扮演重要的角色。TsulomuTsuruoka等以小鼠β-16肺黑色細胞腫瘤為模型,研究了與野尻酶素A相關的衍生物及其類似物,它對腫瘤轉移的抑制率是80.5%,并闡明了抗腫瘤轉移活性與抗糖苷酶和抗β-葡萄糖苷酸酶活性的可能的關系,認為DNJ對肺腫瘤轉移的機制可能是:DNJ通過抑制糖苷酶的活性在腫瘤細胞表面產生未成熟的碳水化合物鏈,削弱了腫瘤的轉移能力。這些表面活性發生政變的腫瘤細胞被寄主免疫系統攻擊而使這些腫瘤細胞不能結合到寄主細胞上。
      4、 DNJ對α-葡萄糖淀粉霉的抑制作用
      DNJ是葡萄糖淀粉酶的一種強烈的抑制劑。DNJ抑制葡萄糖淀粉酶的IC50為14μg/ml.葡萄糖淀粉酶的活性位點由多個亞位點組成,每個亞位點以一定的親和力與底物的一個葡萄糖殘基結合。DNJ對A.niger淀粉酶的抑制活性與酶的亞位點結構有關。DNJ結合在酶活性位點的1亞位點。在水解對硝基苯α-D-葡萄糖苷時表現為競爭性抑制,大部分或全部底物以可逆方式結合于酶上,與DNJ競相結合在亞位點1上。
      DNJ和葡萄糖淀粉酶復合體包括G2,2分子DNJ和605個水分子作用位點。一個抑制劑分子結合在強電廠密度區,該區是DNJ與酶作用的主要位點。另一個抑制劑分子結合于弱電子密度區,可能是DNJ與酶的一個低親和力的結合為位點。DNJ和酶主要位點的相互作用發生在Arg45,Asp55,Arg305及羥基177。另外,水分子結合于Glu400和DNJ的6-OH處,抑制劑周圍官能團的結構排列說明麥芽寡糖水解時,Glu179是催化酸,Glu400是催化堿,水500是親核試劑。在DNJ存在時,通過G1和G2的差式掃描熱量測定表明DNJ結合于葡萄糖淀粉酶的催化域,且催化域與淀粉結合域都與連接域無相互作用。雖然催化域與淀粉結合域相連,但催化域與淀粉結合獨立作用而它們之間無相互作用。連接域可能是催化域的一個成分,與催化域有相互作用但與淀粉結合無相互作用。
      四.桑葉提取物 1-脫氧野尻霉素的生產流程
      【1】原料:桑葉、桑皮
      【2】生產方法:水提法
      【3】 提取介質:純凈水、乙醇
        
      五.桑葉提取物常備規格及存儲
      1、常備規格:1%、2%、5%、10%
      2、存儲:由于DNJ吸水性強,應在密封,干燥、避光的條件下常溫保存。
       
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